何为控制策略？

控制策略，来源于当前产品和工艺理解的一套有计划的控制，可以确保工艺性能和产品质量。^[1]《A-Mab：a Case Study in Bioprocess Development》中总结了控制策略主要包含的要素。

控制策略主要包含输入材料控制、工艺控制（工序和工艺参数控制）和检测（中控监测、质量标准的放行检测、表征和可比性检测以及工艺监控）。

图1：A-Mab中给介绍的控制策略内容（红色虚框所示）^[2]

输入材料的控制策略

对于输入材料，需要基于其变化对产品和/或工艺带来的潜在风险进行分类。

低风险的输入材料，比如药典级别原材料或已上市原材料，通常需要供应上提供相应的生产许可证或GMP证书，以及供应商的出厂检测报告。使用者可对关键项目，比如鉴别、微生物限度、内毒素以及异常毒性等建立检测。使用企业需要对供应商进行审计。^[3]

高风险的输入材料，比如非药典级别或动物来源的原材料，不但需要上述的控制，还需要使用者建立自己的企业内部的控制标准。动物来源的原材料需要提供相应的证书。^[3]除此之外，对于高风险的原材料，还需要理解其对产品和工艺变异性的贡献，这对于建立原材料标准以及制定风险缓解措施非常重要。这一部分的研究可以体现在工艺表征的实验研究中，具体可参考文章：工艺表征的实验研究。

工艺的控制策略

工艺的控制包括工序控制和工艺参数控制。

工艺参数的可变性对每个单元操作的输出和最终产品质量属性的影响的知识，在工艺开发和工艺表征的过程中不断发展。这些信息帮助建立工艺参数的设定点（Set-Point）、操作范围和可接受范围。

工艺的控制则是通过标准操作规程和工艺参数的测量（比如温度、流速、体积、pH等）对工艺单元操作和工艺参数进行控制，以确保工艺参数能够维持在可接受范围内。

属性检测的控制策略

生物制品的属性，包括工艺属性和质量属性，有很多种。常规的属性一般包括工艺属性（比如收率等）和纯度、鉴别、杂质、效价等质量属性。

常规的检测控制一般包括工艺中控、放行检测、工艺监控以及表征和可比性检测。并非每一种的属性都需要相同的检测和检测频率。

图2：基因泰克文献报道的属性检测的控制策略^[4]

属性检测的控制策略则是建立一个属性控制系统，以区分哪些属性那要哪种类型的检测控制。属性检测策略一般采用风险评估的方法来建立，这个方法在基因泰克发表的文献中有非常详细的描述。

基因泰克的属性检测策略

基因泰克的属性检测策略需要从两个维度进行风险评估。

一个是属性的严重度，这个评估可以参考关键质量属性评估的结果，实际上基因泰克也是使用了关键质量属性评估中的分数。

另一个维度则是属性的工艺影响或稳定性影响评估。该评估则主要基于工艺表征和工艺验证中获得的产品和工艺知识。

工艺影响分数的评估可基于下面决策树：

图3：工艺影响分数的决策树^[4]

稳定性影响分数的评估可基于下面的决策树：

图4：稳定性影响分数的决策树^[4]

最后属性的风险分数为属性的严重度分数与工艺影响分数或稳定性影响分数的乘积，根据风险分数的结果来确定属性所需要的检测策略。

图5：属性检测策略的风险分数和检测策略的确定^[4]

总结

输入材料控制、工艺控制和检测的控制组成了控制策略的重要部分。除此之外，生物制药的生产控制还需要GMP相关的工序和环境控制。这些控制策略共同组成了生物制药的完整质量控制，保证了药物最终的质量、安全和有效。康日百奥的质量体系涵盖了所有业务版块，特别关注研发和生产中的药品质量，以符合FDA、EMA、NMPA和ICH Q10法规要求。康日百奥致力于为客户和患者提供符合世界质量标准的服务和产品，并确保公司业务遵守外部法规和内部标准。

图6：生物制药的总体控制策略

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参考文献

1.PDA Technical Report NO 60：Process Validation: A Lifecycle Approach, 2013年

2.CMC Biotech Working Group, A-Mab, a Case Study in Bioprocess Development. 2009年

3.《中国药典》三部--生物制品生产用原材料及辅料质量控制

4.J.Felix Kepert et al, Establishing a Control System using QbD Principles. Biologicals 44(2016) 319-331