双特异性抗体（bsAbs）具备整合检查点阻断、共刺激激活与细胞因子调节的能力，这一特性使其在免疫通路失调或冗余引发的疾病中备受关注，涵盖癌症、自身免疫性疾病等领域^[1]。

自免疾病治疗极具前景的主流方向

美国自免协会委员会主席 Nina Luning Prak 博士曾在“2023 Autoimmune Community Summit”会议上分享了自身免疫研究中五个极具前景的领域，分别是：遗传学（genetics）、环境（environment）、感染（infections）、早期生物标志物（early biomarkers）和靶向治疗（targeted therapies）^[2]。

图1：自免领域五大研究方向

当前，靶向治疗已广泛应用于自免领域，双特异性抗体因其能特异性结合两种不同的靶分子，已被开发用于一系列自免疾病，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和牛皮癣，并已获批用于临床试验^[3]。

双抗药物在自免领域应用的案例分享

肿瘤治疗以清除恶性细胞为核心目标，而自免疾病的治疗需要在维持正常防御功能的同时，调节失调的免疫反应并恢复自身免疫耐受^[1]。双特异性抗体通过选择性地去除或抑制引发自身免疫攻击的特定细胞和分子，可帮助重建更健康的免疫平衡。这种靶向性能规避传统治疗中常见的全身性免疫抑制问题，从而可能减少副作用^[4] 。这一原理已在一项 Blinatumomab 的相关研究中得到验证。

Blinatumomab 最初是为治疗 B 细胞系急性淋巴细胞白血病而开发的，在一项针对难治性类风湿性关节炎患者的小型试点研究中发现：即使是短期疗程，也能带来可测的疾病活动度下降，能够短暂清除自身反应性 B 细胞，进而重建免疫平衡、恢复免疫耐受^{[1] [5] [6]}。

图2：Blinatumomab的作用机制

Blinatumomab 的临床研究结果也为双抗药物在自免领域的应用与研究提供了推动作用^[4]。

Obexelimab，同时结合 CD19 和抑制性受体 FcγRIIb 的分子，通过共刺激这两个靶点来抑制 B 细胞活化，但不会消耗或清除 B 细胞群体，临床试验中通过静脉注射（IV）的 Obexelimab 显示出良好的耐受性，并在类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和 IgG4 相关疾病患者中表现出临床活性。

Obexelimab 结构设计来源于 Fc 工程化平台，核心是通过对抗体 Fc 区域（恒定区）进行精确氨基酸改造，以改变其与 Fc 受体（如 FcγRIIa、FcγRIIb 等）和补体的相互作用，从而调节抗体的效应功能、半衰期、免疫活性或稳定性。这种设计的双特异性抗体的结构不仅可以用于增强免疫效应（如在肿瘤治疗中），还可以被反向利用来激活抑制性信号通路，从而在自身免疫病和过敏性疾病中实现免疫反应的下调与平衡重建。

图3：Obexelimab的作用机制

目前，还有多款聚焦 IL-6R/TNFR2、IL-1β/IL-17A 等靶点的双特异性抗体仍处于临床前研究阶段，并在动物模型中展现出优于单抗的抗炎活性。^[7][8]

参考来源

[1] Borrelli, R., Brussino, L., Negrini, S., & Brizzi, M. F. (2025). From molecular engineering to clinical applications: The expanding role of bispecific antibodies in onco-immunology. Pharmacological Research, 221, 108000.
[2] “5 Promising Areas in Autoimmune Research.” Autoimmune Association, 19 Oct. 2022.
[3] Zhao Q. Bispecific Antibodies for Autoimmune and Inflammatory Diseases: Clinical Progress to Date. BioDrugs. 2020 Apr;34(2):111-119.
[4] Blanco, B., Domínguez-Alonso, C., & Alvarez-Vallina, L. (2021). Bispecific immunomodulatory antibodies for cancer immunotherapy. Clinical Cancer Research, 27(20), 5457–5464.
[5] Alsayb, May. (2025). Innovations in immunotherapy for autoimmune diseases: recent breakthroughs and future directions. Frontiers in Immunology. 16. 10.3389/fimmu.2025.1647066.
[6] Subklewe M, Magno G, Gebhardt C, Bucklein V, Szelinski F, Arevalo HJR, et al. Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study. Eur J Cancer. (2024) 204:114071. 
[7] Kim Y, Yi H, Jung H, Rim YA, Park N, Kim J, et al. A dualtarget-directed agent against interleukin-6 receptor and tumornecrosis factor alpha ameliorates experimental arthritis. Sci Rep.2016;6:20150. 
[8] Wang Y, Wu Q, Liu Z, Guo X, Zhou L, Wang Y, et al. A recombinant IgG-like bispecific antibody acting as interleukin-1beta and interleukin-17A inhibitor exhibits a promising efficacy for rheumatoid arthritis. Biomed Pharmacother. 2017;89:426–37. 

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