随着进入临床开发阶段的双抗分子数量激增，一个根本性的问题逐渐浮出水面：在靶点组合和分子构型高度同质化的当下，什么是区分一个双抗项目成败的真正决定因素？2026年发表于《mAbs》期刊上的一篇名为《The making of multispecific immunoglobulins - a clinical perspective》的综述为我们提供了明确的行业图景。作者对全球临床管线中的多特异性抗体进行了系统性盘点，识别出501个处于不同临床开发阶段的项目，它们对应了112种不同的分子构型（Formats）^[1]。这一数据揭示了双抗领域虽然已经经历了数十年发展，但是它们的分子设计仍然处于一种高度离散、缺乏标准化的状态。综上，作者进行了一个有趣的比喻：“Zoo of Formats”。

作者认为，虽然现在formats形式很多，但未来会逐渐简化到：

• 稳定性更好     
• 免疫原性更低     
• 更容易生产     
• 更适合CMC 
• 更适合高浓度制剂的“优胜结构”。

基于上述观点，本文将根据综述中的核心数据，围绕以下两个行业趋势展开讨论：

1. 双抗的竞争重点已从“靶点驱动”转向“可开发性驱动（developability）”

在过去十年中，双特异性抗体的开发竞争主要围绕靶点组合展开。率先进入临床的靶向PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF、CD3/CD19等组合的项目，占据了先发优势。在这一阶段，靶点的新颖性被视为最主要的竞争壁垒。

然而，如开头数据所述，“构型多样性”在一定程度上反映了行业初期的探索特征：创新的重点更多地放在format的差异化上，而关于该format是否易于生产、是否稳定、是否具有可接受的毒性和免疫原性等问题，往往不在优先考量的范畴。即便是早期的实验性构型，也因其生产难题、免疫原性、毒性和有限的疗效，在临床转化中举步维艰^[2]。这一观察揭示了一个事实：并非所有双抗设计都具备成为药物候选分子的基本条件。

随着越来越多的双抗项目推进至临床II期和III期，靶点组合本身所带来的差异化正在逐渐缩小。同一靶点组合往往被多个项目采用，临床前和早期临床数据也难以形成绝对区隔。在这种情况下，决定一个项目能否顺利推进的关键变量，开始转移到另一个维度——即分子的可开发性（developability）。

所谓可开发性，是一套涵盖分子稳定性、表达产量、纯化收率、聚集倾向、体内半衰期、免疫原性风险等多个指标的综合评价体系^[3]。在多特异性抗体赛道靶点愈发同质化的背景下，一个分子的可开发性，而非其靶点组合的新颖性，正逐渐成为决定其临床及商业化价值的核心驱动。

2. 从“Zoo of Formats”到“工业化筛选”：CMC能力的重要性

反观双抗的发展历史，作者提出了一个生动的比喻——Zoo of Formats（构型动物园）。各种各样的双抗结构——BiTE、DART、Knobs-into-Holes、CrossMab、DVD-Ig、TandAb^[4]……像极了一个动物园里的不同物种，形态各异，习性迥然。

这种多样性在学术界呈现出百家争鸣的局面，但在工业界，却意味着巨大的挑战——每一种形式选择，可能都需要定制化的一套功能需求和PK/PD特征。“形式服从功能”是常用原则^[5]。回溯过去许多分子形式的研发受阻，往往与稳定性差、易聚集、免疫原性高或成药性不佳等因素有关，这些经验为后续设计提供了宝贵的借鉴。不同应用场景需要不同的结构解决方案——比如凝血因子桥接、T细胞/NK细胞衔接，或同时结合多细胞表面抗原等。成功的分子形式必须拥有低免疫原性、稳定，并同时避免主要的开发陷阱。

正因如此，进入临床的多特异性抗体中，某些形式明显胜出，这得益于它们良好的可开发性和安全性。如图1所示，在322个已确定形式的临床阶段多特异性抗体中，至少有95个采用了基于IgG的结构。

图1：多特异性免疫球蛋白制剂使用情况概述。A) 第二类免疫球蛋白制剂使用频率汇总；B) 第一类免疫球蛋白制剂使用频率汇总；C) 第一类免疫球蛋白制剂中最常用的 9 种制剂。

这些问题的解决，本质已经从构型的学术筛选变成了“工业化筛选”。谁能用更小的代价、更短的时间，把一个双抗分子变成一支稳定、安全的药剂，谁就能在最后的市场上胜出。

参考来源：

[1] Brinkmann U, Kontermann RE. The making of multispecific immunoglobulins - a clinical perspective. MAbs. 2026 Dec;18(1):2613548. doi: 10.1080/19420862.2026.2613548. Epub 2026 Jan 15. PMID: 41542910; PMCID: PMC12818813.
[2] Ellerman DA. The evolving applications of bispecific antibodies: reaping the harvest of early sowing and planting new seeds.BioDrugs. 2025 Jan. 39(1):75–102. doi: 10.1007/s40259-024-00691-0.
[3] Zhang W, Wang H, Feng N, Li Y, Gu J, Wang Z. Developability assessment at early-stage discovery to enable development of antibody-derived therapeutics. Antib Ther. 2022 Nov 11;6(1):13-29. doi: 10.1093/abt/tbac029. PMID: 36683767; PMCID: PMC9847343.
[4] Brinkmann U, Kontermann RE. The making of bispecific antibodies.MAbs. 2017 Feb. 9(2):182–212. doi: 10.1080/19420862.2016.1268307.
[5] Dickopf S, Georges GJ. Brinkmann U.Format and geometries matter: Structure-based design defines the functionality of bispecific antibodies.Comput Struct Biotechnol J. 2020 May 14. 18:1221–1227. doi: 10.1016/j.csbj.2020.05.006.