EGFR信号网络：实体瘤发生的核心驱动力

表皮生长因子受体（EGFR）是ErbB家族的重要成员之一，作为跨膜受体酪氨酸激酶，其通过配体结合诱导同源或异源二聚化（如与HER2、HER3）从而激活PI3K/AKT、MAPK等下游信号通路，调控细胞增殖、存活及迁移等关键过程^[1]。

在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中，EGFR通路的异常激活是驱动肿瘤发生与进展的核心机制之一。虽然EGFR单靶向治疗（包括单克隆抗体）已显著改善患者预后，其疗效仍普遍受到获得性耐药的限制^[2]。

研究表明，EGFR的抑制失败并非源于单一突变，而是由多种机制共同驱动，包括MET扩增、HER3信号补偿以及肿瘤微环境适应性改变等。在这一复杂背景下，能够同时干预多个关键节点的双特异性抗体策略逐渐成为研究焦点。

EGFR的兴起：单靶点抑制到系统性干预

近年来，双特异性抗体在实体瘤中的研发持续升温。多项2026年会议与综述显示，围绕EGFR的双抗已成为当前最活跃的技术方向之一，并加速向中后期临床阶段推进。在近期开展的美国癌症研究协会年会（AACR）上，包含EGFR的双靶ADC药物大放异彩。已有30余种EGFR相关疗法处于不同临床阶段，其中包括多种双特异性抗体及其衍生形式^[3]。传统EGFR单靶向治疗虽然能够在早期有效抑制肿瘤生长，但随着治疗推进，旁路信号激活及耐药机制几乎不可避免。因此，相较于单抗，双特异性抗体通过双靶点杀伤特性，进一步覆盖两条信号通路，减少肿瘤的耐药性和异质性。

同时，2026年临床进展也进一步验证了EGFR的价值。例如，针对EGFR突变非小细胞肺癌的治疗正在从单靶向药物逐步转向双抗等系统性治疗时代^[4]。研究表明，以Amivantamab为核心的联合方案（如与TKI联用）在治疗中能够带来更持久的生存获益，更好地控制颅内病灶，凸显出双靶点系统性干预的优势^[5]。

EGFR主要靶点组合包括：

• EGFR×MET（耐药通路协同抑制）
• EGFR×HER3（ErbB双节点阻断，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）
• EGFR×EGFRvIII（肿瘤特异突变型靶点，用于脑胶质瘤探索）
• EGFR×CD3（T细胞重定向免疫杀伤型双抗）
• EGFR×HER2（部分实体瘤中用于ErbB家族广谱阻断）

其中，EGFR×MET是目前临床验证最充分的组合，以Amivantamab为代表的分子已在EGFR突变非小细胞肺癌中进入治疗阶段；EGFR×HER3在2026年备受关注，处于临床早期探索阶段，用于应对EGFR抑制剂耐药背景下的信号补偿问题；EGFR×EGFRvIII主要集中在中枢神经系统肿瘤的靶向治疗探索中，体现出肿瘤特异突变靶点的应用潜力；EGFR×CD3类分子解释了免疫重定向方向；EGFR×HER2通过同时靶向ErbB家族中两个关键受体，协同抑制受体二聚化及下游信号通路，增强对实体瘤增殖与耐药机制的双重阻断效果。

综上，这些组合拥有一个共同的逻辑：从单一信号阻断逐步扩展为覆盖驱动信号、旁通路耐药与免疫清除的系统性治疗体系。

图1：双特异性抗体药物偶联物（BsADC）的概念和设计考虑因素。(1) 抗原结合位点：抗原结合位点的关键考虑因素包括抗原组合的选择、结合模型、交联内化和细胞转运；(2) Fab 和 Fc 区：Fab 和 Fc 区的相关问题包括解决链缔合挑战、双特异性抗体（BsAb）的生成、拓宽抗体骨架以及探索与 FcγR和FcRn 的组合；(3) 连接子-有效载荷复合物：需要对连接子-有效载荷复合物进行进一步优化，以提高其在 BsADC 设计中的有效性。来源：DOI：10.1016/j.apsb.2024.01.009

EGFR的BD趋势：双抗与ADC的出海热度

随着EGFR双抗在机制与临床层面的发展，其贸易进程明显加速。2025–2026年间，双特异性抗体已成为license-out最活跃的赛道之一，其中EGFR相关资产逐步进入全球开发体系。一款靶向EGFR/HER3的双特异性抗体偶联药物在2025年达成总金额约84亿美元的全球合作交易，并已推进至III期临床，在非小细胞肺癌等适应症中展现出良好的应用前景^[6]。

从整体趋势来看，EGFR相关双抗正与Claudin18.2、B7-H3、TROP2等靶点共同构成ADC出海的核心方向，同时也推动技术向双抗ADC及双毒素设计等下一代形式迈进^[6]。

参考来源：

[1] Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2):127-37. doi: 10.1038/35052073. PMID: 11252954.
[2] Camidge DR, Davies KD. MET Copy Number as a Secondary Driver of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):855-857. doi: 10.1200/JCO.19.00033. Epub 2019 Feb 27. PMID: 30811294; PMCID: PMC6455716.
[3] https://news.qq.com/rain/a/20260421A079JQ00
[4] https://www.cancernetwork.com/view/closing-summary-and-future-directions-in-the-field-of-egfr-mutant-mnsclc?utm_source=chatgpt.com
[5] Krayim B, Kian W, Spector M, Granot I, Dudnik J, Nissim M, Kahala D, Remilah AA, Bogot NR, Kornev G, Asna N, Peled N, Roisman LC. Amivantamab as a salvage therapy post-EGFR-tyrosine kinase inhibitor failure in patients with mutated EGFR non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2025 Mar 31;14(3):707-717. doi: 10.21037/tlcr-24-617. Epub 2025 Mar 20. PMID: 40248718; PMCID: PMC12000964.
[6] https://chinamedglobal.com/blog/china-innovative-drug-bd-q1-2026-600-billion-guide

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