VEGF信号网络：实体瘤血管生成的核心驱动力

血管内皮生长因子（VEGF）信号通路及其受体（VEGFR）是调控血管生成、淋巴管生成及血管稳态的关键枢纽。VEGF家族配体通过与受体结合，激活下游RAS/MAPK、PI3K/AKT等信号通路，促进内皮细胞增殖、迁移和存活，在组织修复、发育及体内平衡中发挥核心作用^[1]。从贝伐珠单抗（Bevacizumab）获批至今，抗VEGF治疗已在结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌等多种疾病中确立了重要地位^[2]。

研究表明，单一阻断VEGF/VEGFR难以完全抑制肿瘤血管生成，肿瘤会通过上调其他促血管生成因子，实现逃逸。因此，同时干预VEGF及其他血管生成或免疫调节靶点的双特异性抗体策略，成为了抗血管生成治疗的一大方向。

VEGF双抗：协同设计与临床价值

近年来，围绕VEGF的双特异性抗体研发持续升温。2026年多项学术会议及综述显示，靶向VEGF的双抗已成为实体瘤治疗领域的活跃技术方向之一，已有超过20种VEGF相关双抗处于不同临床阶段^[2]，并加速向中后期临床推进。

VEGF靶点组合包括：

• VEGF×ANG2（血管生成双通路协同抑制）
• VEGF×PD-1（抗血管生成+免疫激活双重调控）
• VEGF×DLL4（Notch信号通路协同干预）
• VEGF×TGF-β（同时调控血管生成与免疫抑制基质）
• VEGF×VEGFR（顺式结合或交联阻断信号传导）

其中，VEGF×PD-1通过协同结合与工程化改造实现了独特的免疫-血管联合调控，展现出优异的临床获益。以依沃西单抗（Ivonescimab）为例，它能够同时结合VEGF和PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞的耗竭状态，恢复机体对肿瘤的免疫杀伤能力；与此同时，阻断VEGF信号，抑制肿瘤新生血管的生成，改善肿瘤微环境的缺氧和免疫抑制状态。其次，VEGF的存在可使Ivonescimab对PD-1的结合亲和力增强超过18倍，而PD-1的存在也能使其对VEGF的亲和力增强超过4倍，从而实现了双靶点阻断效力的互相放大，在保证疗效的同时降低了传统联合治疗中可能出现的毒性。2026年ASCO年会上公布的III期HARMONi-6研究显示，Ivonescimab联合化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中，相比标准治疗（替雷利珠单抗联合化疗）显著延长了总生存期（24个月生存率从48.6%提升至64.7%）。研究者指出，这是极少数在晚期鳞状NSCLC中中位生存期超过2年的研究之一^[3]。这些数据印证了VEGF×PD-1双抗在实体瘤治疗中的协同价值。

图1：Ivonescimab作用机制。来源：https://smmttx.com/ivonescimab-smt112/ivonescimab-overview/default.aspx

VEGF双抗的趋势：抗血管与免疫组合的商业热度

随着VEGF双抗在机制与临床层面的一再突破，奠定了它在实体瘤治疗中的商业地位。与单抗相比，双抗提供了更灵活的组合窗口；与联合用药相比，单一分子简化了CMC和临床开发复杂度，同时带来更好的药代动力学协同。2025–2026年，靶向VEGF的双特异性抗体已成为license-out的重要方向。例如，一款VEGF/PD-L1双抗在2025年达成总额约10亿美元的合作，用于多项实体瘤的开发^[4]。此外，VEGF/ANG2双抗也受到多家跨国药企关注。VEGF双抗一向热度不减，从机制验证到商业兑现，现已走向下一代抗血管生成治疗的核心平台。

参考资料：

[1] Lee C, Kim MJ, Kumar A, Lee HW, Yang Y, Kim Y. Vascular endothelial growth factor signaling in health and disease: from molecular mechanisms to therapeutic perspectives. Signal Transduct Target Ther. 2025 May 19;10(1):170. doi: 10.1038/s41392-025-02249-0. PMID: 40383803; PMCID: PMC12086256.
[2] Álvarez-Vallina L and Sanz L (2026) Anti-angiogenic therapies in cancer: from endogenous inhibitors to bispecific VEGF x PD-(L)1 antibodies. Front. Immunol. 17:1736806. doi: 10.3389/fimmu.2026.1736806
[3] Shun Lu et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, Published online October 19, 2025.
[4] https://www.phirda.com/artilce_39309.html?module=trackingCodeGenerator