CLDN18.2：胃癌靶向治疗的新基石

紧密连接蛋白18.2（Claudin-18.2，CLDN18.2）是一种高度限制于胃黏膜分化上皮细胞的紧密连接蛋白，在胃癌、胰腺癌等多种消化系统肿瘤中呈现异常高表达。约60%的胃/胃食管结合部腺癌患者存在CLDN18.2阳性表达，且该靶点在正常组织中表达极为局限^[1]，使其成为实体瘤靶向治疗中备受关注的靶点之一。之前，佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab）的获批，验证了它作为CLDN18.2靶点首证的历史地位和临床价值。然而，仅依赖抗体、补体的细胞毒性作用机制，其疗效受限于患者自身免疫系统状态及复杂的耐药机制。正是在这一背景下，行业开始转向双特异性抗体设计。双抗可以在不依赖患者免疫系统状况的前提下，实现更主动、更多维度的肿瘤杀伤。

CLDN18.2双抗：技术路线持续升温

• CLDN18.2 × CD3（将肿瘤细胞与T细胞直接桥接，不依赖宿主免疫系统即可激活T细胞杀伤肿瘤^[2]）
• CLDN18.2 × PD-L1（同时阻断CLDN18.2与PD-L1，整合肿瘤靶向与免疫检查点抑制^[3]）
• CLDN18.2 × 4-1BB（通过CLDN18.2将共刺激信号靶向递送至肿瘤局部，激活T细胞的同时避免全身性炎症^[4]）

其中，4-1BB是一种T细胞共刺激受体，通过CLDN18.2靶向递送4-1BB激动信号，可在肿瘤局部激活T细胞而避免引发全身性炎症。代表管线Givastomig已进入全球II期临床，完成首例患者入组给药^[5]。Givastomig的开发不仅验证了4-1BB共刺激双抗在胃癌领域的临床可行性，也为条件激活型双抗的设计提供了重要参考。

图1：Givastomig（CLDN18.2×4-1BB双特异性抗体）作用机制示意图

CLDN18.2双抗趋势：从靶点验证到产业热度

值得关注的是，6月4日，一款靶向CLDN18.2的抗体药物偶联物（ADC）用于晚期胃癌的国际III期临床研究达到主要终点，在晚期胃癌治疗中展现出卓越的疗效和良好的安全耐受性。基于这一临床成果，该药物已向NMPA递交新药上市申请，用于至少接受过两种系统治疗的局部晚期不可切除或转移性CLDN18.2阳性胃或胃食管结合部腺癌。据新闻稿，这是全球首个获监管审评受理的CLDN18.2靶向ADC^[6]。ADC的率先撞线，进一步印证了CLDN18.2作为核心靶点的商业价值。

2025–2026年间，CLDN18.2双抗的资产交易与临床推进明显加速。多个CLDN18.2双抗分子已获得CDE临床试验默示许可，涵盖CD3、PD-L1、4-1BB等不同机制组合。随着2026年ASCO年会完整数据的呈现，以及更多双抗分子进入临床II/III期及注册，CLDN18.2正在成为消化系统肿瘤治疗的新基石。

从佐贝妥昔单抗完成临床首证，到ADC进入注册市场，再到双抗多重技术路线齐头并进，CLDN18.2靶点的热度已毋庸置疑。然而，优秀的分子设计只是基础。真正决定一个双抗如何从实验室走向患者的，往往依靠它能否稳定、高效、可大规模实现。双抗分子在临床前开发阶段遇到的主要挑战主要有以下三个方面：第一，双抗分子为非天然存在，在表达量上存在一定的不确定性，从而影响其可开发性；第二，双抗分子的结构更为复杂，杂质种类更多，某些错配体与正确配对分子有着相似的理化性质，在下游工艺开发中遇到的挑战较大；第三，在细胞株构建阶段，不同链转染质粒的比例对错配体的产生有着较大的影响，不同双抗分子对载体系统的选择也不尽相同。

面对可能遇到的工艺问题，在我们的实际交付中，针对双抗、三抗等多特异性抗体在结构与表达方面的复杂性，我们逐步建立并完善了一套平台化的开发体系，涵盖细胞株构建、细胞培养、纯化工艺开发以及分析方法开发等多个关键环节。通过瞬转测试提前明确双抗各链配比，从而在稳转细胞株构建过程中尽可能筛选杂质产生较少、难去除杂质比例较低的minipool及单克隆细胞株。该体系在多个项目中得到了验证与应用，能够根据不同复杂抗体构型和功能机制灵活调整策略，从而实现更高的表达产率和更强的工艺稳定性。

参考资料：

[1] Hashimoto T, et al. Landscape Analysis of CLDN18 Expression and Isoform Distribution in Solid Tumors: Insights From MONSTAR-SCREEN-2 Study. Cancer Sci. 2025 Aug;116(8):2218-2231. DOI: 10.1111/cas.70100.
[2] Li X, Dai R, Xu Q, Guo Z, Hu C, Sun Y, Niu Z, Hao J, Zhang M, Dai G, Hua D, Pan Y, Wang X, Wei S, Chen X, Wu Q, Zhang Y, Zhou H, Ying J, Zheng L, Bi F. Safety and preliminary efficacy results of IBI389, an anti-Claudin18.2×CD3 bispecific antibody, in patients with solid tumors and gastric or gastro-esophageal tumors: a phase 1 dose escalation and expansion study. BMC Med. 2026 Jan 16;24(1):91. doi: 10.1186/s12916-025-04597-8. PMID: 41540424; PMCID: PMC12896146.
[3] Castillo D, Guo M, Shah P ...Distinct clinicopathological and survival profiles of CLDN18.2 and PD-L1 expression in advanced gastric cancer and gastroesophageal junction adenocarcinoma ESMO Gastrointestinal Oncology, 2025; 10
[4] Gao J, Wang Z, Jiang W, Zhang Y, Meng Z, Niu Y, Sheng Z, Chen C, Liu X, Chen X, Liu C, Jia K, Zhang C, Liao H, Jung J, Sung E, Chung H, Zhang JZ, Zhu AX, Shen L. CLDN18.2 and 4-1BB bispecific antibody givastomig exerts antitumor activity through CLDN18.2-expressing tumor-directed T-cell activation. J Immunother Cancer. 2023 Jun;11(6):e006704. doi: 10.1136/jitc-2023-006704. PMID: 37364935; PMCID: PMC10410885.
[5] https://www.novabridge.com/zh-hans/news-releases/news-release-details/novabridge-doses-first-patient-global-randomized-phase-2-study
[6] https://www.163.com/dy/article/KUP6TMH605568W0A.html?referFrom=