基于Nature于2026年6月发表的《Can multispecific biologics break the efficacy ceiling?》这篇新闻评论，我们认识到，多特异性抗体管线正在临床试验中展示出新的生物学效应及优于多药联合的潜力。回溯过去，2014年，FDA批准了首款双特异性抗体，此时距离首个单克隆抗体的获批已过去28年。而如今，科学家们有望将三特异性抗体推向市场的时间线缩短至双抗的一半。截至2026年，已有至少十余种多特异性T细胞衔接抗体进入临床开发，多特异性抗体正在成为生物医药领域增长最快的赛道之一。

图1：临床开发中的精选多特异生物制剂

01 多特异性抗体的临床应用版图

目前处于临床开发阶段的多特异性抗体大致可分为三大方向：

肿瘤免疫是布局相对密集的领域。从T细胞衔接器到多靶点免疫检查点抑制，多特异性抗体正在重新定义癌症治疗的上限。一款PD-1×CTLA-4×VEGF三抗尝试将免疫检查点抑制与抗血管生成整合在同一分子上，以应严峻的毒性挑战。另一款分子同时靶向CD3、CD28和4-1BB三个T细胞激活相关受体，通过一个分子提供T细胞激活所需的全部信号。

自身免疫与炎症性疾病是第二大方向。一款同时中和IL-4、IL-13和TSLP三个炎症因子的三抗，在特应性皮炎II期研究中展现出优于现有标准治疗的历史数据。此外，还有靶向MMP13、ADAMTS5和软骨锚定蛋白的三特异性分子，用于膝骨关节炎的治疗。

眼科疾病是第三个关键方向。一款靶向FZD4×LRP5×LRP5的三抗，作为WNT信号通路的激动剂，用于治疗糖尿病黄斑水肿。在26例患者中，最佳矫正视力平均改善+11.2个字母，视网膜厚度减少143 µm。在市场方面，这款三抗的收购总金额高达30亿美元。

除以上提及的方面外，领先的方向还包括血脑屏障穿透型三抗、三特异性降解剂以及三特异性ADC等。

图2：代表性多特异性生物制剂的结构示意。多特异性抗体可由Fv、scFv、Fab、单域抗体及蛋白融合结构等不同模块组装而成。图中MDX2004（b）为抗体-蛋白融合分子；Lunsekimig（d）与SAR446959（e）均由单域抗体（纳米抗体）串联构建。

02 从“抑制”到“激活”：多抗是如何改写药物的设计

传统抗体药物侧重于阻断一个致病靶点，或是中和一个炎症因子，抑或是关掉一条过度活跃的信号通路。但多抗的出现后，不仅可以关掉不该活跃的通路，还可以打开需要活跃的功能。

WNT激动剂三抗的开发历程是一个很有价值的案例。这是一款靶向FZD4×LRP5×LRP5的三抗，其作用机制并非阻断任何通路，而是作为WNT信号通路的激动剂，激活FZD-LRP受体复合物。

WNT信号通路在胚胎发育、组织再生和血管稳态中发挥着关键作用，但开发其激活剂却十分困难，非特异性WNT激活会带来严重的肠道和骨骼毒性。科学家最初尝试用抗模拟天然WNT蛋白、将FZD和LRP两个受体拉拢在一起，但双抗不仅未能激活通路，反而表现出抑制效应。研究团队随后调整药物设计，将两个结合域分别置于Fc结构域两端，构建了四价分子，终于实现了通路激活。进一步优化后发现，三特异性四价分子一端结合两个FZD受体，另一端结合LRP的两个表位，获得了出色的治疗效果。

这一案例揭示了多抗不仅可以阻断，还能起到重构的效果。那些曾经因为无法被抗体激活而被归为“不可成药”的信号通路，正在被重新审视。

03 激活信号通路的应用前景

WNT激动剂三抗的成功并非单独案例。一款同时靶向CD3、CD28和4-1BB三个T细胞激活相关受体的三抗，通过一个分子提供T细胞激活所需的全部信号。其药物设计源于对过去T细胞激动剂失败教训的反思。2006年，一款CD28激动剂抗体在六名健康志愿者中引发了细胞因子和多器官衰竭。而T细胞的激活需要多步信号协同，单一靶点的过度刺激会带来不可控的风险。这一款三抗药物将三个信号整合到一个分子中，目的是实现可控的、多层次的T细胞激活。

04 总结

从WNT到T细胞共刺激，从阻断到重建，多特异性抗体正在重新定义抗体药物的临床应用。当一个分子不仅可以关闭不该活跃的通路，还可以打开需要活跃的方面、重建临床功能时，药物设计及开发的边界正在被逐渐拓宽。正如赛诺菲免疫学全球开发负责人Alyssa Johnsen说到：“多特异性抗体之所以令人着迷，是因为我们在许多疾病中已经用单特异性方法触及了疗效的天花板。”