1. T细胞双抗的定义

T细胞双特异性抗体（T-cell bispecific antibodies, TCBs）是双特异性抗体中的一个特殊亚类。与传统的双抗不同，TCBs能够同时结合T细胞和肿瘤细胞。通过识别两种不同抗原，或同一抗原上的两个不同表位，从而将细胞毒性T淋巴细胞重定向至肿瘤部位，直接杀伤恶性肿瘤细胞。

图1：IgG样双特异性抗体，同时结合癌细胞上的肿瘤相关抗原 (TAA) 和T细胞上的 CD3ε，从而将T细胞的细胞毒活性重定向到这些肿瘤细胞。

2. T细胞双抗的三大机制路线

根据Jiao, G., Peng, H., Yang, Y. et al. Landscape of T-cell bispecific antibodies in cancer therapy: therapeutic strategies, challenges and future prospection. 这篇综述，将TCBs分为三大类：

靶向肿瘤相关抗原（TAA）和CD3

这是目前获批产品相对多的路线。其设计逻辑为：TCB分子的一端特异性识别肿瘤细胞表面过度表达的TAA，另一端结合T细胞受体复合物中的CD3亚基，实现T细胞与肿瘤细胞的桥接，将细胞毒性T淋巴细胞重定向至肿瘤部位，触发杀伤功能。由于该机制不依赖组织相容性复合体（MHC）呈递，这类双抗对肿瘤抗原表达的下调相对不敏感，即使肿瘤细胞试图通过下调抗原逃逸，仍可能被识别并清除。

目前已有多款分子在这一路线中获得监管批准并进入临床实践。首先，靶向BCMA×CD3的特立妥单抗（Teclistamab）已获批用于多发性骨髓瘤的II期试验中。之前，I期试验客观缓解率达65%，完全缓解率为40%。此外，靶向CD19×CD3的贝林妥欧单抗（Blinatumomab）在B细胞急性淋巴细胞白血病中，实现了69%的完全缓解率。同时，靶向CD20×CD3的艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中取得59%的客观缓解率。最后，靶向GPRC5D×CD3的塔奎妥单抗（Talquetamab）在复发/难治性多发性骨髓瘤中客观缓解率达74%，且无患者因不良事件停药，凸显了在应对抗原呈递缺陷型肿瘤时的独特优势。

靶向肿瘤相关抗原（TAA）和免疫检查点（ICP）

该路线将T细胞重定向与免疫检查点抑制整合于同一分子，在实现T细胞与肿瘤细胞桥接的基础上，解除肿瘤微环境中存在的免疫抑制信号。代表性分子有：靶向PD-1×VEGF的依沃西单抗（Ivonescimab），在非小细胞肺癌的Ib期试验中取得了39.8%的客观缓解率；靶向PD-1×CTLA-4的卡度尼利单抗（Cadonilimab）在晚期实体瘤中的客观缓解率为32.3%。这一机制的核心特征在于能够实现T细胞募集与免疫抑制解除的双重功能协同。

靶向双免疫检查点

这一路线不涉及TAA，而是同时靶向两个不同的免疫检查点受体（如PD-1×CTLA-4、PD-1×LAG-3、PD-1×TIGIT、PD-1×TIM-3），协同增强T细胞的抗肿瘤活性。由于单一检查点阻断后，其他检查点通路会出现补偿性上调，导致耐药。而双检查点阻断目的是为了堵住这条逃逸通道。以靶向PD-1×CTLA-4的卡度尼利单抗（Cadonilimab）为例，它在晚期实体瘤中的客观缓解率达到32.3%；而在PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌中，TIGIT与PD-L1的双阻断在客观缓解率、无进展生存期和总生存期上均显著优于PD-L1单药。目前，靶向LAG-3与PD-1的固定剂量组合疗法纳武利尤单抗（Nivolumab）与瑞拉利单抗（Relatlimab）已获批用于晚期黑色素瘤，其双重阻断有望恢复该类细胞的效应功能。

图2：卡度尼利单抗（Cadonilimab）通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7信号通路来增强T细胞活化和细胞毒性。

3. T细胞双抗的未来方向

TCBs的临床广泛应用仍面临多重挑战。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是TCB治疗中常见的关于免疫毒性的不良反应。特立妥单抗（Teclistamab）的II期试验中，70%的患者出现CRS；艾卡帕妥单抗（Acapatamab）在剂量升至较高水平后，CRS的发生率达16.1%。而T细胞耗竭方面，由于慢性抗原的刺激，T细胞进入衰竭状态，表现为线粒体损伤、代谢能力下降、效应分子分泌减少及抑制性受体表达上调等。面对上述挑战，综述提出了几条解决方法。

AI驱动的抗体从头设计： 传统的抗体发现依赖动物免疫或文库筛选，周期长、通量低。AI辅助设计有大幅缩短研发周期的能力，并可以帮助研究人员提前规避可开发性风险。

联合治疗方案： 将TCBs与免疫检查点抑制剂或其他免疫调节剂联合使用进行治疗，有望在增强疗效的同时，延缓或逆转T细胞耗竭。例如，将T细胞衔接器与PD-1/PD-L1抑制剂联用，可能产生协同效应。

新型结构抗体的开发： TCBs作为人工设计的非天然抗体，具有高度的结构多样性。基于IgG的格式通过knob-into-hole等Fc工程化改造实现重链异源二聚化，减少非特异性同源二聚化，提供了更灵活的设计空间。这种多样性可针对不同疾病定制较为适合的结构，但同时也意味着更复杂的工艺开发和更高的制造成本。

4. 总结

TCBs在肿瘤治疗中已展现出变革性的临床疗效，多款产品获得监管批准并进入临床实践。然而，优秀的分子设计只是基础。真正决定一个双抗如何从实验室走向患者的，往往依靠它能否稳定、高效、可大规模实现。双抗分子在临床前开发阶段遇到的主要挑战主要有以下三个方面：第一，双抗分子为非天然存在，在表达量上存在一定的不确定性，从而影响其可开发性；第二，双抗分子的结构更为复杂，杂质种类更多，某些错配体与正确配对分子有着相似的理化性质，在下游工艺开发中遇到的挑战较大；第三，在细胞株构建阶段，不同链转染质粒的比例对错配体的产生有着较大的影响，不同双抗分子对载体系统的选择也不尽相同。

面对可能遇到的工艺问题，在我们的实际交付中，针对双抗、三抗等多特异性抗体在结构与表达方面的复杂性，我们逐步建立并完善了一套平台化的开发体系，涵盖细胞株构建、细胞培养、纯化工艺开发以及分析方法开发等多个关键环节。通过瞬转测试提前明确双抗各链配比，从而在稳转细胞株构建过程中尽可能筛选杂质产生较少、难去除杂质比例较低的minipool及单克隆细胞株。该体系在多个项目中得到了验证与应用，能够根据不同复杂抗体构型和功能机制灵活调整策略，从而实现更高的表达产率和更强的工艺稳定性。

参考来源：Jiao, G., Peng, H., Yang, Y. et al. Landscape of T-cell bispecific antibodies in cancer therapy: therapeutic strategies, challenges and future prospection. Mol Cancer (2026). https://doi.org/10.1186/s12943-026-02685-8